索拉非尼纳米混悬剂的稳定性研究［摘要］目的研究索拉非尼纳米混悬剂的物理稳定性和化学稳定性。方法观察不同温度和时间下纳米混悬剂的粒径和多分散指数(PDT)的变化，并用HPLC对不同时间内索拉非尼纳米混悬剂的浓度进行测定并绘制其降解曲线。结果索拉非尼纳米混悬剂避光放于4°C下物理稳定性良好，粒径和PDI变化不大；索拉非尼纳米混悬剂与溶解状态的索拉非尼相比，化学稳足性显著改善，冇效药物浓度的降解速度明显降低。结论将索拉非尼制成纳米混悬剂稳定性显著改善，可长期保存。［关键词］索拉非尼；纳米混悬剂；物理稳定性；化学稳定性［中图分类号］R965［文献标识码］A［文章编号］1673-7210(2015)05(c)-0120-04［Abstract］ObjectiveToinvestigatethephysicalstabi1ityandchemicalstabilityofSorafenibNanosuspension.MethodsThechangeofsizeandPDIunderdifferenttemperatureandtimewereobserved.TheconcentrationofSorafenibindifferenttimewasdeterminedbyusingHPLCanditsdegradationcurvewasdrawed・ResultsSorafenibNanosuspensionshadlittlechangeinparticlesizeandPDI,hadagoodphysicalstabilityinthedarkat4°C.ThedegradationrateofSorafenibNanosuspensionhighlydecreasedcomparedwiththereferencemethanolsolutionofSorafenib,whichmeantthegoodchemicalstabilityofSorafenibNanosuspension.ConclusionThestabilityofSorafenibcanbeimprovedsignificantlywhenitispreparedtonanosuspension.Itcanbelong-termpreserved・［Keywords］Sorafenib；Nanosuspension；Physicalstability；Chemicalstability索拉非尼是一种新型二芳基腮类和口服多靶点分子靶向药物［1］,它的问世开创了进展期肝细胞癌系统治疗的里程碑［2-3］o它可以通过抑制血管内皮牛长因子受体-2、FLT3>Ret>c~Kit受体酪氨酸激酶和血小板衍生生长因子受体而起作用，可阻断肿瘤细胞增殖和血管形成［4-6］o索拉非尼在临床上的应用主要为片剂，但是因其药物分子难溶于水，生物利用度低，副作用较严重，限制了其在临床上的应用。纳米泯悬剂是采用少量表面活性剂稳定药物粒子所形成的一种亚微米胶体分散体系，是•种分散度极好的固体药物粒了水分散体系［7］。常采用高分子聚合物作为载体来增加药物的溶解度和生物利用度［8-9］。0前已广泛应用于各种给药途径(口服、静注、肺部、经皮和眼部给药等)制剂的制备［10-12］o本实验采用乳化法将索拉非尼制成纳米混悬剂，并对英稳定性进行研究。本实验采用粒径及多分散指数(polydispersionindex,PDI)随时间的变化来表征其物理稳定性；采用高效液相色谱法测定不同时间段内索拉非尼纳米混悬剂和索拉非尼原料药的浓度，并绘制降解曲线测定其化学稳定性。1仪器与试药1.1仪器FA25智能型高剪切分散乳化机（上海弗鲁克流体机械制造有限公司）,旋转蒸发仪（RE52CS,上海亚荣生化仪器厂）,HPLC（Aglilent1100,美国），UV-1800紫外分光光度计（日本），JEM-2100（HR）高分辨透射电镜（日本Jeol公司）,ZetasizerZS90型激光粒度仪（英国Malvern公司）,恒温培养摇床（ISO13485,上海一恒科学仪器有限公司）。1.2试药索拉非尼原料药（湖北省武汉创成药业有限公司，含量：99.0%,批号：20140306）,索拉非尼对照品（上海翰香生化制品有限公司，含量：99.4%,批号:PY131206）,聚乙烯毗咯烷酮K30（广东省深圳优普惠公司）,EudragitRS100（国药集团化学试剂有限公司），乙酸钱（分析纯，天津市博迪化工有限公司），乙腊（色谱纯，美国天地公司），甲醇（色谱纯，美国天地公司），水为超纯水（实验室自制），其他试剂均为分析纯。2方法与结果本实验前期己通过单因素试验优选出制备索拉非尼纳米混悬剂的最佳有机溶剂为丙酮：甲醇（3:1）,表面活性剂为聚乙烯毗咯烷酮（PVP）0将索拉非尼按最优处方制备成纳米混悬剂，精密称取表1所示的药物和载体EudragitRS100,加入适量的丙酮：甲醇（3:1）屮超声溶解，形成冇机相，将体系的pH值用稀盐酸调节为4；另取PVP,溶解于水中，形成含1%PVP的水相。搅拌下将有机相缓慢滴加进水相中，继续搅拌30mino40°C下减压蒸发除去有机溶剂。并在10000r/min下高剪切...