组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展［摘要］组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要作用的蛋白酶，与肿瘤的发生发展关系密切。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)在抗肿瘤药物的开发中具有重要意义。本文对IIDACs分子结构、IlDACs与肿瘤的关系、IIDACIs化学结构及其目前主要的设计思路、构效关系进行综述。［关键词］组蛋白去乙酰化酶；抑制剂；肿瘤［中图分类号］R977.3［文献标识码］A［文章编号］1674-4721(2015)06(a)-0015-07ResearchprogressofhistonedeacetylaseinhibitorsGUHua-weiLIUYanASANGJun-xiaLIUJingPharmacyofDepartment,theFourthAffi1iatedHospitaiofHenanUniversityofScienceandTechnology；TumorHospitalofAnyangCityinllenanProvince,Anyang455000,China［Abstract］Histonedeacetylase(HDACs)isakindofproteasewhichplaysanimportantroleinthemodificationofchromosomeandregulationofgeneexpress!on,andiscloselyassociatedwiththeoccurrenceanddevelopmentoftumor.Histonedeacetylaseinhibitors(IIDACIs)ofgreatsignificaneeinthedevelopmentoftheantitumordrugs.ThemolecularstructuresofHDACs,HDACswithmalignanttumor,themolecularstructuresofHDACIs,maindesignideasofIlDACIs,strueture-activityrelationshipwerereviewedinthisarticle・［Keywords］Histonedeacetylase；Inhibitors；Tumor近年来，肿瘤已经成为威胁人类健康的一大杀手。2012年全球新增癌症病例达到1400多万例，预计在未来20年内，癌症死亡人数将从每年820万飙升至1300万［1］。2014年2月3口，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构发表的《2014年世界癌症报告》显示，全球癌症死亡率正在以惊人的速度增加，平均每8个死亡病例中就有1例死于癌症。目前肿瘤治疗方法主要是手术治疗、化学疗法和放射治疗，花费高、治愈率低、副作用人,给患者造成了沉重的负担，如何解决这些问题成为科研以及医务工作者密切关注的问题。随着表观遗传学、分子生物学等研究的深入，越来越多的证据表明，肿瘤的发生发展与基因水平的病变密不可分。组蛋白乙酰化酶(histoneacetyltransferase,HATs)与组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDACs)是调控基因转录与表达的两个主要酶家族。HATs将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，降低组蛋白与DNA的结合，激活基因转录及表达；HDACs使组蛋白去乙酰化，增强组蛋白与DNA的结合，染色质致密卷曲，从而抑制基因的转录及表达。在肿瘤细胞屮，HDACs过度表达，去乙酰化作用增强，抑制了特定基因的表达，与肿瘤的发生发展具有密切联系［2-3］o早在1990年就有科学研究［4-5］表明，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylaseinhibitors,IIDACIs)有助于抑制肿瘤细胞的存活。本文就HDACs与肿瘤的关系及其现阶段己经上市、处于临床及临床前研究的抑制剂进行综述，以期为抗肿瘤药物的研发提供一些新思路。1HDACs的结构及其与肿瘤的关系真核细胞中，染色质由DNA、组蛋白及其他蛋白组成。组蛋白构成的八聚体紧紧环绕在DNA周围，构成核小体，是染色质的基本组成单位。组蛋白的N-端氨基酸是可被修饰的活性位点，可以发生乙酰化、磷酸化、甲基化等作用，调控基因的表达。HDACs可能通过以下2种机制调控基因的表达：①HDACs使组蛋白去乙酰化，增强组蛋白与DNA结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制；②HDACs使一些非组蛋白在DNA附近集聚，与组蛋白2端活性位点发生作用，影响转录过程［6-9］o目前已知的人类HDACs存在18种亚型，根据结构和功能可以分为以下4类。I类：HDAC1-3和8；II类：HDAC4-7,9〜10；III类：SIRT1-7；IV类:HDAC11［10-11］。其中I类、II类和IV类HDACs为Zn2+依赖酶,III类为NAD+依赖酶。知2+依赖的HDACs是研究的主耍靶点，其仅有HDAC4、HDAC7和HDAC8获得了蛋白晶体结构(图1)。表观遗传学研究［12］表明，在众多的亚型中，IIDAC1和11DAC2与肿瘤发生发展的关系最为密切。图1HDAC8的晶体结构及英与TSA结合(PDBID：1T64)组蛋白的乙酰化与去乙酰化分别受HATs和HDACs的调控，一旦平衡被打破，基因的转录过程将失调...