TLR4基因多态性与冠心病的研究进展刘文静黄照河【关键词】Toll样受体4；基因多态性；动脉粥样硬化；冠心病：R541.4：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.03.026随着经济和生活条件等多方面的转变，冠心病（CoronaryHeartDisease，CHD）已演变为全球人类致残和死亡的关键疾病[1]，尤其急性冠脉综合征（Acutecoronarysyndrome，ACS），如不能早期给予最佳诊治，将使患者错过关键的治疗阶段，加重家庭及社会的经济负担。因此，从病因角度预防CHD的发生成为终极的目标，其中进一步阐明CHD的发病机制显得尤为重要。现在环境和遗传等多方面的因素被认为是CHD发病的主要原因[2]，其中CHD的发病有30%～60%的风险是由遗传因素决定的[1]。目前炎症反应被证实参与了CHD的发生发展过程，但尚未能完全阐明其具体的机制，已经有研究发现CHD与Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs）基因[3]、白细胞介素（Interleukin，IL）基因[4]等多种炎性相关基因具有易患性。而TLRs被确认为是基因家族中相对保守的跨膜受体之一，参与机体的炎性反应过程。随着基因组学的发展，发现Toll样受体4（Toll-likereceptor4，TLR4）基因多态性与疾病可能具有易感性[5]。通过研究已证实TLR4可能与CHD的发病有密切的联系，因此，进一步探索TLR4基因多态性与CHD的易感性具有重要的意义。现就TLR4及其基因多态性与CHD的研究进展进行如下综述。1TLR4概述1.1Toll样受体概述TLRs被确认为基因家族中相对保守的跨膜受体之一，属于Ⅰ型跨膜糖蛋白受体，20世纪90年代末初次被发现于果蝇的细胞系上[6]，现在至少有13种TLRs（TLR-1～TLR-13）已被确定存在于哺乳动物中[7]，TLRs作为人类天然性免疫的基本成员之一，广泛分布于人类所有的细胞[8]。但是不同的TLRs所表达的细胞有所区别，例如TLR3、6、8主要表达的细胞位于心肌上，而TLR4还可分布于冠状动脉内皮细胞中。目前，尚不能完全明确TLRs在心脏组织的分布及其功能，但TLRs家族在人类的心脏组织结构中已检测到有10种mRNA的表达，只是其表达水平并不完全相同，依次为TLR-4>TLR-2>TLR-3>TLR-5>TLR-1>TLR-6>TLR-7>TLR-8>TLR-9>TLR-10[9]。1.2TLR4的结构及配体TLR4基因位于第9号染色体q32～q33片段上，是高度保守的蛋白，主要由3个结构组成，分别为含丰富亮氨酸的细胞外N-端结构域、跨膜区和细胞内C-端结构域，其胞外区主要参与识别相关分子受体，由其胞外配体识别结构域起关键作用，其细胞内区域主要负责激活免疫炎性級联反应的信号传导[10]。TLR4有两种配体，即外源性配体和内源性配体。外源性配体为其主要特异性识别的配体，即病原相关分子模式，如细菌表面的脂多糖（LPS）、多聚糖等本身具有的分子或其合成及分泌的产物等[11]，其可被机体的先天免疫细胞识别出；TLR4同时能够相对特定地辨认内源损伤有关的分子，包括热休克蛋白（HSP）、透明质酸、被加工过的脂蛋白、表面活性剂A、补体因子等[12]。在TLRs家族中，TLR4是首次被发现且极为关键的模式识别受体之一，不仅是相关抗原识别和机体自身免疫炎性反应过程中的关键受体，同时还是免疫炎性级联反应信号传导过程中的起始蛋白[9，13]。TLR4是机体固有免疫应答的传感器，主要通过胞外配体识别结构域特异性地识别相关分子受体，其胞内的TIR结构域与胞内受体蛋白结合，活化下游的目的基因，继而经过众多的激酶级联反应，活化核因子-κB（NF-κB），增加相关组织细胞介质的转录与表达，如IL、NO、TNF、补体因子等，从而启动炎性级联反应[13～14]。2TLR4与CHD的关系2.1动脉粥样硬化与CHD的关系动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是慢性亚临床炎性疾病中的一种特殊类型，以脂质及单核巨噬细胞等炎性细胞聚集于动脉血管管壁内为主要特征[15]，其中发生于冠状动脉极为常见，称为冠状动脉粥样硬化，是发生CHD的前临床阶段，也是其主要病理特征。AS的发生发展在临床上是一个复杂的过程，虽然目前对其病理生理的发生机制并未完全阐明，但较为公认的AS形成及发展过程主要是各种原因导致动脉血管内皮细胞的过氧化损伤，活化机体的天然及适应性免疫系统，产生免疫炎性反应，使机体内的单核细胞在相关活性分子的作用下形成巨噬细胞，并进一...