miRNA-449在肿瘤中的研究进展TheResearchProgressofMiRNA-449inTumors林爱琴摘要miRNA-449是细胞凋亡、细胞周期阻滞和/或细胞分化的强有力诱导剂，通过调控相关靶基因的表达变化影响细胞周期进程，在肿瘤的发生、增殖和分化中起着重要作用。在这篇综述中，我们将介绍和讨论miRNA-449在细胞命运及肿瘤发生中的最新研究进展，包括miR-34/449家族的由来;miR-449调控的信号通路及其对细胞命运的影响;以及miR-449在肿瘤中的表达及调控等方面，以便我们更深入地了解miR-449在分化、发育和肿瘤发生中作用。关键词miRNA-449;肿瘤;调控：R730.5文献标识码：ADOI：10.19694/jki.issn2095-2457.2020.10.64miR-449包括miR-449a/b以及后来发现的miR-449c，他们与p53应答的miR-34属于同一家族。然而，细胞周期调控的不是p53，而是转录因子E2F1诱导miR-449。多项研究结果发现miR-449通过作用多种信号因子抑制肿瘤的生长、入侵和转移，并促进细胞凋亡和分化，包括NOTCH通路，血管内皮生长因子，RB-E2F通路，WNT-β-连环蛋白信号通路，肿瘤蛋白P53等。在这篇综述中，我们总结了目前miR-449决定细胞命运的有关知识，并讨论了miR-449在肿瘤中的最新研究进展，包括其在肿瘤中的异常表达及其分子作用机制，从而为未来探索miR-449在细胞调节，以及在肿瘤发生、发展中的作用提供方向。MicroRNAsmiRNA是一种小片段非编码RNA，具有高度保守性与时间、组织特异性，代表了一类新的基因表达调控因子。miRNA在细胞质中通过促进靶基因mRNA降解（完全互补）或翻译抑制（不完全匹配）调节蛋白质的合成[1]。它们广泛分布在真核生物和原核生物中，在进化中高度保守，有些miRNA无所不在，而有些仅分布在特定的组织细胞中。近年来研究发现，miRNA参与调节各种生物学过程，包括细胞分化、增殖、运动、凋亡、信号转导和癌变等。因此，提高对miRNA生物合成和功能的了解有助于我们对疾病发生机制的研究。MicroRNAs中的miR-34/449家族microRNA-34（miR-34）被报道在多种人类癌症中表达异常，其中，miR-34a单独编码，其同源物miR-34b和c共享一个共同的初级转录。由于其与众所周知的肿瘤抑制因子p53具有协同作用，被认为是一种肿瘤抑制因子，能够诱导肿瘤细胞系的凋亡和细胞周期阻滞。miR-34通过EMT转录因子、p53和一些重要的信号通路参与上皮间质转化（EMT），在抑制肿瘤进展中发挥重要作用[2]。miR-449簇，编码高度保守的miR-449a、b和c，由于与miR-34具有相似的序列和二级结构而被归为同一个家族。在人类基因组中，miR-449簇位于5号染色体的高度保守区域，CDC20B基因第二内含子上，该区域已被确定为癌症易感位点，miR-449a的异常表达可能与肿瘤的发生发展有关。最近报告显示，miR-449表达受S期促进控制转录因子E2F1[3]调控，且其可诱导在肿瘤细胞凋亡，无论p53的状态如何。此外，还有研究发现miR-449及其宿主基因CDC20B在睾丸和肺组织中表达水平较高，提示它们在这些组织中可能发挥着特殊作用。miR-449调控的信号通路及其对细胞命运的影响miR-449或其同源物miR-34可调控多个靶点，调控部分重叠的信号通路。我们将举例说明细胞命运决定的有关信号通路途径。E2F和p53通路在多种细胞类型中，miR-449被证明可以引起细胞周期阻滞，有些细胞更倾向于表达野生型p53。这主要与细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）、周期蛋白（CyclinD1/E2）、CDK调节的CDC25家族磷酸酶（通过活性位点的去磷酸化激活CDKs）、以及E2F转录因子等细胞周期调节因子的下调有关[4]。目前研究发现，miR-449阻止细胞进入S期主要通过以下两种机制：一是直接下调E2Fs的表达;二是通过调控CDKs-Rb-E2Fs信号通路间接抑制E2Fs的转录活性。细胞命运的决定是在细胞周期的G1期决定的，在这个阶段必须在增殖、静止、分化、凋亡或衰老之间做出选择。因此，miR-449是细胞命运决定的潜在调控因子。miR-449除了可以引起细胞周期阻滞、静止或分化外，还可以诱导细胞凋亡[4]。其中部分通过下调组蛋白去乙酰化酶HDAC1和SIRT1来激活p53通路，但令人费解的是miR-449也能促进p53缺失细胞的凋亡。而有意思的是E2F通路和和p53通路与miR-449之间的交互调控关系。miR-449对E2F通路是负反馈...