骨质疏松症的最新基因学研究进展骨质疏松症是一种以骨密度（BMD）降低、骨微结构破坏和脆性骨折发生风险增加为主要特征的慢性复杂性疾病。现阶段，BMD值仍是临床预测骨质疏松症的“金标准”。既往有关双生子和家系研究已充分证实该疾病具有遗传易感性。之后大量的研究也证实了骨质疏松症系多基因参与的遗传性疾病[1,2]，且受到药物、环境等多因素的影响。至今已发现并报道了大量与骨质疏松症相关的候选基因，但对于这些基因位点的研究结果不一，争议较多。为此，近年研究者不仅加大了研究的样本量，而且采取了多中心联合研究、荟萃分析等，使结果的可信性大大增加。近阶段，更是利用了全基因组扫描技术[3-6]对人群进行了大范围的基因学研究，并得到了喜人的结果。有关骨质疏松症的全基因组相关性分析研究2007年Keil等[3]发起了FraminghamHeart研究(FHS)，对1141名志愿者的701014个单核苷酸多态性（SNP）位点（101KSNP阵列）进行了全基因组扫描。尽管研究主要针对心血管疾病，但研究者同时记录了这些人群的BMD值，并对此进行了相关性分析。其中6个基因与BMD有关，分别是COL1A1、CYP19、雌激素受体（ER）-a、低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP）5、MTHFR以及VDR基因。且这些基因在以家系为基础的关联检验（FBAT）和广义估计方程（GEE）分析中，均P＜0.001。该研究与之后的研究相比存在研究人群相对较小、基因芯片技术相对不完善以及缺乏相应的验证手段等缺点。但FHS是第1个利用全基因组扫描技术对骨质疏松症所开展的基因学研究，也是第1个基于随机人群的大型研究，这为后来的全基因组相关性分析（GWA）研究提供了方向。继FHS研究后，2022年Richards等[4]率先在西欧人群中就骨质疏松症、BMD及脆性骨折进行了GWA研究。该研究共涉及8557例参与者，并且对其中2094名志愿者进行了全基因组扫描，累计覆盖314075个SNP位点。之后，研究者又在另2个西欧人群中对先期研究中呈现显著性差异的，即与椎体或髋部骨BMD、骨质疏松症或脆性骨折具有显著相关性的近百个SNP位点进行了重复性验证[4]。研究发现，LRP5基因内及该基因附近的多个SNP位点与髋骨BMD关系显著[4]。其中rs3736228这一SNP位点对于BMD的影响，无论是椎体还是髋部，均呈明显相关性。该位点还与骨质疏松性骨折显著相关。LRP5基因LRP5基因位于人染色体11q13.4。LRP5和LRP6作为frizzled的协同受体，介导Wnt信号通路，而Wnt通路则参与成骨细胞的分化、增生和骨的形成。另外在单基因病的研究中发现，LRP5基因突变或失活可致骨质疏松-假神经胶质瘤综合征（osteoporosispseudogliomasyndrome,OPPG）的发生，OPPG是一以低骨量、自发性骨折和双眼视力下降或缺失为主要特征的常染色体显性疾病，而LRP5基因的过表达亦可致高骨量（HBM）和硬化性骨发育不良（sclerosingbonedysplasias）。Ferrari等[7]在2004年对LRP5基因多态性与BMD进行了相关性研究，并确定9号外显子一无意突变2047G/A与男性(而非女性)腰椎BMD有显著性关系，并且与青春期男性腰椎骨骨量密切相关。之后，FHS骨质疏松研究[3]及其他一些研究均证实了Ferrari等的研究结果。日本学者Mizuguchi等[8]和Urano等[9]又发现了LRP5基因9号外显子多态性不仅增加男性罹患骨质疏松症的风险，也同样使绝经后妇女患骨质疏松症的风险显著上升。澳洲一项研究还发现LRP5位点多态性与绝经后妇女髋骨BMD及骨质疏松性骨折有关。LRP5基因中另一个与BMD关系非常密切的是G171V，系LRP5基因上第11号密码子缬氨酸至甘氨酸的突变。该突变最早在11017年由Johnson等[10]在HBM家系研究中发现，并由Babij等[11]在转基因鼠实验中证实了其致骨量增高的作用。而Boyden等[12]的研究指出，G171V突变并非通过激活LRP5信号传导而是通过抑制Dkk-1对于Wnt通路发挥抑制作用，从而使患者骨量增高。而Ai等[13]对于HBM相关突变（G171V、G171R、A214T、A242T、T253I及D111Y）研究发现，相对野生株，G171V对于Dkk-1具有更明显的抑制作用，这与先前的研究结果[7-9]基本一致。2022年vanMeurs等[14,15]对2004～2007年欧洲及北美18个研究团队共37534个个体的LRP5基因研究结果进行荟萃分析，发现该基因的Met667以及Val1330位点对于人群椎体...