S-033188的中间体的合成研究王艳红李行舟于芳摘要：為了合成一种新型的帽状依赖性核酸内切酶抑制剂（S-033188）的重要中间体，以3，4-二氟苯甲酸和苯硫酚为合成原料，经过还原反应、开环反应、成环反应以及硫代反应，并对各种合成条件进行筛选，最终在硼氢化钠作为还原剂、2-丙醇和水作溶剂、40℃条件下，以较高的产率合成了S-033188的关键中间体，并通过核磁数据和高分辨质谱证明了这个化合物的正确性。该反应路线有利于大规模的工业化生产，为类似的抗流感病毒药物中醛类化合物的还原提供了重要的参考价值。关键词：关键中间体;合成;流感病毒;内切酶抑制剂：R914.5文献标识码：A：1671-0460（2020）11-2452-05SynthesisofIntermediatesofS-033188WANGYan-hong1，LIXing-zhou2，YUFang1（1.CollegeofChemistry，ChemicalEngineeringandEnvironmentalEngineering，LiaoningShihuaUniversity，Fushun113001，China;2.AcademyofMilitaryMedicalSciences，Bei激ng100850，China）Abstract：Animportantintermediateofanovelcap-dependentendonucleaseinhibitor（S-033188）wassynthesizedfrom3，4-difluorobenzoicacidandthiophenolviareductionreaction，ringopeningreaction，ringformationreactionandthio-reactionbasedonareversesynthesisanalysismethod.Thesyntheticconditionswereoptimizedasfollows：usingsodiumborohydrideasreducingagent，using2-propanolandwaterassolvents，thereactiontemperature40°C.Underaboveconditions，highyieldwasobtained.Thecorrectnessofthiscompoundwasprovedbynuclearmagneticdataandhighresolutionmassspectrometry.Theprocessisbeneficialtolarge-scaleindustrialproductionandprovidesimportantreferencevalueforthereductionofaldehydecompoundsinsimilaranti-influenzavirusdrugs.Keywords：Keyintermediates;Synthesis;Influenzavirus;Endonucleaseinhibitor流行性感冒病毒简称流感病毒，是引起人体上呼吸道感染的主要病原体[1-2]。流感病毒极易在人群中传播，具有极强的传染性、极快的传播速度，容易在高危人群中引起肺炎等一系列的并发疾病。虽然已有疫苗和抗病毒药物的治疗，但每年的流行性感冒还会造成约50万人死亡。在1918年“西班牙流感”流行期间，8个月内死亡的人数达到2000万～4000万人[3]。另有1957年“亚洲流感”和1968年“香港流感”，每次流感大约造成100万人死亡[4-6]。目前市场上大多数小分子抗流感病毒药物属于神经氨酸酶抑制剂（扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦）或靶向M2-离子通道抑制剂（金刚烷胺、金刚乙胺）。但这些药物，特别是靶向M2-离子通道抑制剂类的药物，易发生抗病毒耐药性的快速突变。世界卫生组织的全球流感计划报告中提到，大于99%的季节性甲型流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺都有抗药性。因此，需要针对其他重要的病毒增殖过程寻找新的抗病毒化合物，流感病毒RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）就是一个有吸引力的药物靶点，因为它发展耐药性相对缓慢，在基因型中相对保守，对病毒的复制过程至关重要。流感病毒RdRp是一种异源三聚体，包括聚合酶催化亚基（PB1）、“帽结合”亚基（PB2）和核酸内切酶亚基（PA）。RdRp的核酸内切酶对宿主mRNA进行的“帽子抢夺”是为了产生用于病毒自身转录的引物[7-8]。流感病毒的增殖需要帽依赖性核酸内切酶（CEN）[9-11]，因此CEN成为抗流感病毒药物的一个有吸引力的靶标。能够抑制CEN的物质就可以通过抑制病毒mRNA的合成来抑制病毒蛋白质的合成。抑制CEN的物质包括对位取代的2，4-二氧代丁酸[12-13]、绿茶儿茶素[14]、苯乙基苯基邻苯二甲酰亚胺类似物[15]、C60富勒烯衍生物、3-羟基吡啶-2（1H）-酮衍生物[16]和儿茶酚[17]，但这些药物尚未开发用于临床作抗流感药物。盐野义制药公司开发的S-033188（如图1）便是一种新型的帽状依赖性核酸内切酶抑制剂，是世界上第一种可抑制流感病毒增殖的在研临床新药。该药物的研制目标是流感患者只需要服用一次就可以在一天以内抑制流感症状。Shionogi公司首席医学官TsutaeDenNagata博士指出，与常规药物相比，单次口服S-033188可以迅速...