大环内酯类抗生素的发展和研究近况摘要大环内酯类抗生素因疗效好、安全性高，是临床应用广泛的一类抗菌药物，用于感染性疾病治疗已有50多年的历史。随着耐药菌的日趋常见，医药研究人员加快了对各类新抗微生物药物的研发。其中，通过对大环内酯类抗生素的结构修饰，获得了第三代大环内酯类抗生素――酮内酯类抗生素，已上市的泰利霉素和正在研发的赛红霉素等均显示出良好的应用前景。本文简要回顾大环内酯类抗生素的发展史，着重介绍酮内酯类抗生素的构效关系及其代表性药物的研究近况。关键词大环内酯类抗生素酮内酯类抗生素桥酮类抗生素中图分类号：R978.15文献标识码：A文章编号：1006-1533(2011)07-0319-04HistoryandrecentprogressofmacrolidesYAOXiao-ying1，ZHANGYong-xin2(1.ShanghaiPublicHealthClinicalCenteraffiliatedtoFudanUniversity，Shanghai，201508；2.HuashanHospitalaffiliatedtoFudanUniversity，Shanghai，200040)AbstractAsonegroupofthemostwidelyusedantimicrobialagents，macrolideshavebeenappliedtothetreatmentofinfectiousdiseasesformorethan50yearsowingtotheirgoodefficacyandhighsafety.Theresearchanddevelopmentforallkindsofnewantimicrobialdrugshavebeenacceleratedwiththerapidincreaseofdrug-resistantpathogenicbacteria.Ketolidesthethirdgenerationmacrolideswereobtainedbystructuralmodification，inwhichtelithromycininthemarketandcethromycininresearchanddevelopmenthaveshowngoodprospectsinclinicapplication.Historyofmacrolidedevelopmentisbrieflyreviewed.Thestructure-functionrelationshipofketolides，therecentprogressoftherepresentativesandtheotherthirdgenerationmacrolidesaremainlyintroducedinthisarticle.Keywordsmacrolides；ketolides；bicyclolides大环内酯类抗生素是一类具有大环内酯环这一基本化学结构和相似抗菌谱的抗菌药物，可按组成大环内酯环的碳原子数进一步分为14、15和16元环大环内酯类抗生素。该类抗生素是快速抑菌剂，通过与核糖核蛋白体的50S亚单位结合而抑制肽酰基转移酶，由此影响核糖核蛋白体的移位过程、阻碍肽链增长、抑制细菌蛋白质的合成，最终起到抑菌作用。大环内酯类抗生素的抗菌谱广，不仅对革兰阳性菌有一定活性，而且对耐青霉素的金黄色葡萄球菌、部分革兰阴性菌、部分厌氧菌以及支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体、螺旋体和立克次体等均有活性，副作用和不良反应比四环素类、氨基糖苷类和多肽类抗生素小，且无β-内酰胺类抗生素样的过敏反应，是临床常用的一类抗生素。1发展史第一代大环内酯类抗生素于20世纪50-70年代相继问世，包括红霉素（1952年）、竹桃霉素（oleandomycin,1960年）、泰乐霉素（tylosin,1961年）、马立霉素（maridomycin,1971年）和罗沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin,1972年）等。红霉素是第一个14元环大环内酯类抗生素，1952年由礼莱公司开发上市。红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。但红霉素对胃酸不稳定，胃肠道不良反应较明显[1]。20年后，16元环大环内酯类抗生素罗沙米星和马立霉素相继上市，它们对革兰阳性菌的抗菌活性与14元环大环内酯类抗生素相似，但抗流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等革兰阴性菌的活性更强，还可用于治疗由奈瑟菌、衣原体或溶脲脲原体引起的性传播疾病。国内在同期引进或仿制了麦地霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等大环内酯类抗生素。这些抗生素的抗菌活性虽均不如红霉素，但肝毒性和消化道不良反应较轻微，临床上主要用于口服治疗敏感菌所致呼吸道、五官和口腔等轻症感染。第二代大环内酯类抗生素主要于20世纪80年代上市，主要有克拉霉素（1986年）、阿奇霉素（1986年）、罗红霉素（1986年）、罗他霉素（1988年）和地红霉素（1988年）。与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素不仅对酸稳定，而且抗菌谱扩大、抗菌活性增强，对支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体作用强，同时口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少，临...