NF-KB信号通路抗肝纤维化的研宄进展【摘要】转录因子-KB(NF-KB)是一类广泛存在的、调控着多种基因转录的重要转录调节因子。NF-KB的不适当表达和激活与各种疾病的发生密切相关。因此，以NF-KB为治疗靶点的药物研宄可能为预防和治疗这些疾病提供新思路。本文就NF-KB信号通路与肝纤维化发生、发展及其与肝星形细胞(HSCs)之间关系的研究进展做一综述。【关键词】转录因子-KB;肝纤维化；肝星形细胞DOI：10.14163/j.cnki.ll-5547八.2016.28.194肝纤维化(hepaticfibrosis)是多种原因引起的慢性肝损伤之后组织修复过程中的病理改变，是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段，是慢性肝炎转变为肝硬化过程的枢纽环节。现认为肝纤维化尚有逆转至正常的可能，故阻断和延缓肝纤维化的发展，是治疗慢性肝病的重要策略。近年来肝纤维化的病理生理机制研宄取得了较大进展，中医药抗肝纤维化研究及其在治疗肝纤维化方面取得了良好的效果，但由于中药成分的复杂性及不稳定性，同时许多研究缺乏科学合理的实验设计，尚难对其疗效、作用靶点等方面作出客观评价［1，2］。因此，研究肝纤维化形成的分子机制，研发疗效明确、副作用少、靶点特异性高、可以延缓甚至逆转肝纤维化进程的药物，对减轻慢性肝病、提高生存质量具有十分重要的意义。1NF-KB与肝纤维化肝脏细胞外间质纤维生成和降解失衡是肝纤维化形成的主要原因，它的形成过程是一个极为复杂的生理病理过程，涉及到反应靶细胞、细胞因子、抑制因子和致病机体反应等多种因素的作用。所有致病因子造成的肝脏损伤和炎症，在多种炎性因子的参与下，都会激活HSCs、枯否细胞(KC)等而启动肝纤维化［3］。大量的研究表明，细胞外基质的主要来源是HSCs,肝纤维化形成和发展的中心环节是HSCs的活化、增殖。大多数学者基于HSCs作为干预靶点提出了两种治疗肝纤维化的设想：一种是将活化的HSCs利用药物控制将其逆转为静止的;第二种是通过给药治疗使活化的HSCs加速凋亡，减少活化细胞的总体数量。由于不连续的多阶段过程是HSCs活化的特点，故将活化的HSCs逆转为静止的设想目前是不可能实现的［4］。因此，只有通过各种方法使HSCs细胞加速凋亡，将HSCs的数量降低下来，抑制细胞外基质(ECM)的生成，有可能成为肝纤维化治疗的有效的方案。近年来，随着对肝纤维化产生的分子机制研宄不断的深入，人们发现，在肝纤维化发生发展的过程中，HSCs的激活、凋亡与许多细胞因子及细胞内信号转导系统的调控有关，其中，调节HSCs凋亡这一关键过程的细胞因子是核因子KB[5]。在肝纤维化产生的损伤过程中，NF-KB刺激KC产生各种炎性因子，扩大肝脏炎症，还同时促进HSCs的活化，从而参与调控肝细胞的凋亡和增殖。故NF-KB对炎症因子产生、HSCs激活发生的影响，在肝纤维化形成过程中，积极参与肝纤维化形成的调控作用引起了人们极大关注。2NF-KB的激活、调控NF-KB就是一种蛋白质，具有转录激活的功能，是属于NF-KB/Rel一类。目前包括p50、p52、p65、c-Rel和RelB已被证实是哺乳动物的家族成员NF-KB类型。含有约300个氨基酸的Rel同源结构域(RHD)是这些Rel家族蛋白的特征，这类蛋白的结构特征就是它们的结构中有I-KB结合的位点，也有Rel蛋白间的聚合，同时包含DNA识别序列和核定位序列(NLS)，这些蛋白的主要功能是执行NF-KB对DNA识别、连接、二聚化及核定位。有专家发现，NF-KB与其抑制蛋白I-KB结合成无活性的NF-KB/l-KB三聚体复合物后存在于细胞质中，不管在生理条件或静息状态下的细胞中，它的活性都会受到I-KB调控。只要细胞受到各种感染及细胞外信号刺激，就可通过1个或多个信号转导途径，激活NF-KB诱导激酶(NIK)—激活I-KB激酶(IKK)一致I-KB氨基末端Ser32/36发生磷酸化，26S蛋白酶体作用使I-KB降解，迅速释放出NF-KB,从胞质转位到胞核而被激活，如果又有相应的靶基因上游启动子元件或增强子内部的KB元件与之相结合，就会启动基因的转录。I-KB的磷酸化是这个信号传导过程中的关键步骤，IKK复合物是这一反应的催化剂。可见NF-KB激活在对细胞因子的反应中是最重要的途径，NF-KB/I-KB复合物是干扰细胞质中的关键。故，通过稳定磷酸化的I-KBa使其仍然结合在NF-KB上，或抑制I-KBct磷酸化和降解、...